Fan de Robert Jonson, il apprend la guitare aux cotés de Son House. Il est un des principaux fondateurs du Chicago blues d'après guerre. Il enregistre pour la première foi grace à Alan Lomax à la fin des années 30. Il arrive à Chicago en 1943 et va connaître après quelques gallères la gloire au sein du label Chess Record (label de Bo didley, Howlin' Wolf et Chuck Berry). Muddy joue sur une guitare electrique et utilise la moitiée du temps un bottleneck. Ses plus grand tubes sont "Mannish Boy", "Hoochie coochie man", "You can loose what you never had", "Rolling Stone" (le groupe du même nom son fans de M. Waters), "I'm ready"...etc. Il enregistre à la fin de sa vie 3 disques avec Johnny
Winter, une période pendant laquelle il acquiert le titre de "père de blues"...